НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (COVID-19): НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ

(по материалам российских и зарубежных медицинских порталов)

А.К. Мартусевич1,2, С.П. Перетягин2

1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород

2Ассоциация российских озонотерапевтов, Нижний Новгород

Введение

В конце 2019 года был выделен новый коронавирус, который стал причиной серии случаев пневмонии в городе Ухань, провинции Хубэй, Китай. Быстрое распространение вируса привело к эпидемии в Китае, за которой последовала всемирная пандемия. В сложившейся эпидемиологической ситуации нет необходимости длительно обосновывать актуальность тщательного рассмотрения различных аспектов новой коронавирусной инфекции (COVID-19), явившейся причиной глобальной вспышки заболевания, которое было в феврале 2020 года расценено Всемирной организацией здравоохранения как «пандемия» [1]. Вирус, который вызывает COVID-19, обозначен как SARS-CoV-2, до этого он назывался 2019-nCoV.

Рис. 1. Географическое распространение новой коронавирусной инфекции (на 3 марта 2020 г.)

Информация о COVID-19 постоянно пополняется. ВОЗ и Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) были изданы временные клинические руководства [2, 3]. Распространение инфекции в мире на начало марта 2020 года представлено на рис. 1.


Результаты вирусологических исследований

Полногеномное секвенирование и филогенетический анализ указывают, что коронавирус, который вызывает COVID-19 — это β-коронавирус (рис. 2), относящийся к другой кладе того же подрода, что и вирус SARS (а также несколько коронавирусов летучих мышей). Структура области рецептор-связывающего гена очень схожа с таковой у коронавируса SARS — было показано, что вирусы используют один и тот же рецептор (ангиотензин-превращающий фермент 2 типа — АПФ-2) для проникновения в клетку [4]. В связи с этим группа Международного комитета по таксономии вирусов, занимающаяся изучением коронавирусов, предложила назвать его «SARS-CoV-2» (коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром 2 типа) [5].


Рис. 2. Наиболее известное схематическое изображение SARS-CoV-2

Другой представитель рода β-коронавирусов, вирус MERS, по-видимому, имеет более отдаленное родство с SARS-CoV-2 [6, 7]. Наибольшее сходство последовательности РНК SARS-CoV-2 отмечается с двумя коронавирусами летучих мышей, и вероятно, что именно летучие мыши явились первичным источником вируса. Пока неизвестно, передается ли вирус непосредственно от летучих мышей или путем какого-то другого механизма (например, через промежуточного хозяина) [8].

В ходе филогенетического анализа 103 штаммов SARS-CoV-2 из Китая было идентифицировано два разных серотипа SARS-CoV-2, обозначенных как тип L (около 70 % циркулирующих штаммов) и тип S (около 30 %) [9]. Тип L преобладал в первые дни эпидемии в Китае, но за пределами города Ухань соотношение штаммов изменялось. Клиническое значение этих результатов остается неясным.


Эпидемиология COVID-19

Передача между людьми

Точный механизм передачи SARS-CoV-2 от человека к человеку неизвестен. Считается, что это происходит при распространении капель секрета дыхательных путей, как при гриппе. Содержащие вирус капли попадают в окружающую среду при кашле, чихании и разговоре, а при контакте со слизистыми оболочками другого человека заражают его. Инфекция также может развиться, если человек прикасается к инфицированной поверхности, а затем трогает глаза, нос или рот. Капли, как правило, не распространяются дальше шести шагов (около двух метров) и не задерживаются в воздухе.

Вопрос о том, может ли SARS-CoV-2 передаваться только воздушным путем (посредством более мелких частиц, чем капли, которые остаются в воздухе длительный период времени и могут передаваться на значительное расстояние) в естественной среде, остается спорным. В одном письме в редакцию описывается исследование, в котором SARS-CoV-2, выращенный на культуре ткани, сохранял жизнеспособность в экспериментально сгенерированных аэрозолях в течение как минимум трех часов [16]. В некоторых исследованиях вирусная РНК была обнаружена в вентиляционных системах и образцах воздуха, взятых в палатах пациентов с COVID-19, но культуральных исследований на наличие жизнеспособного вируса не проводилось [17–19]. В других исследованиях, где применялась высокоскоростная визуализация процесса выдоха, отмечалось, что выдыхаемые капли могут переноситься в газовом облаке по горизонтальным траекториям на расстояние более шести шагов (двух метров) во время разговора, кашля или чихания [20, 21]. Однако прямая связь этих результатов с эпидемиологией COVID-19 и их клиническая значимость остаются неясными. Способность SARS-CoV-2 к воздушной передаче на дальние расстояния пока не была задокументирована [22], а в нескольких отчетах о медицинских работниках, контактировавших с пациентами с неустановленной инфекцией, заражения не произошло несмотря на отсутствие каких-либо средств защиты от вирусного аэрозоля [23, 24]. Неопределенность относительно механизмов передачи отражается в рекомендациях по использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ), которые отличаются в разных странах. Тем не менее, при выполнении процедур, сопровождающихся образованием аэрозоля, все же рекомендуются мероприятия, направленные на предотвращение именно аэрозольного пути передачи.

SARS-CoV-2 был обнаружен в образцах, полученных не только из дыхательных путей, в том числе в кале, крови и отделяемом из глаз, но роль этих сред в передаче инфекции неясна [25–29]. Так, в нескольких отчетах описывается обнаружение РНК SARS-CoV-2 в образцах стула даже после того, как вирусная РНК переставала выделяться в образцах из дыхательных путей [28, 29], а в редких случаях жизнеспособный вирус определялся при культуральном исследовании кала [26]. Фекально-оральная передача SARS-CoV-2 не была клинически описана и, согласно совместному отчету ВОЗ и Китая, не являлась значимым фактором в распространении инфекции [30].

В некоторых исследованиях выделения РНК SARS-CoV-2 в крови также сообщалось о положительных результатах [25, 26, 29, 31]. Однако вероятность передачи через кровь (например, через препараты крови или иглы) представляется маловероятной. Респираторные вирусы, как правило, не передаются через кровь, а трансфузионный путь передачи не был зарегистрирован ни для SARS-CoV-2, ни для родственных ему MERS-CoV или SARS-CoV [32]


Выделение вируса и заразный период

Интервал, в течение которого человек с COVID-19 остается заразным, не определен. По-видимому, SARS-CoV-2 может передаваться до появления клинических симптомов и во время всего периода заболевания. Следует отметить, что эти выводы основаны на данных о выявлении РНК вируса в образцах секрета дыхательных путей, однако обнаружение вирусной РНК не обязательно указывает на выделение пациентом способных к заражению вирусных частиц — вирионов.

Концентрация вирусной РНК в образцах из верхних дыхательных путей наиболее высока в период после начала проявления симптомов и снижается по мере течения заболевания [33–37]. Кроме того, в исследовании девяти пациентов с легкой формой COVID-19 ученым удалось выделить вирионы из мазков с носо- и ротоглотки, а также образцов мокроты в первые восемь дней заболевания. После этого периода выделение вирионов прекратилось, несмотря на то, что концентрация вирусной РНК оставалась высокой [35]. Другая группа исследователей построила модель инфицирования, основанную на 77 подтвержденных случаях заражения в Китае (со средней продолжительностью инкубационного периода 5,8 суток). По результатам изучения данной модели с учетом инкубационного периода были сделаны следующие выводы: заразный период начинался за 2,3 дня до первых проявлений, заразность достигала пика за 0,7 дней до первых проявлений, после чего постепенно снижалась в течение 7 дней. Ограничения модели состояли в том, что большинство из этих пациентов были изолированы вскоре после начала клинических проявлений, что снизило риск дальнейшей передачи инфекции независимо от истинной заразности [36]. Эти выводы подкрепляют мнение о том, что пациенты могут быть более заразными на ранних стадиях заболевания, но для подтверждения этой гипотезы необходимо больше данных.

Тем не менее, была описана передача SARS-CoV-2 от бессимптомных носителей и пациентов в инкубационном периоде [38–42]. Биологическое обоснование дает исследование вспышки SARS-CoV-2 в учреждении длительного ухода, в ходе которого способные к заражению вирионы были выделены из положительных на РНК образцов, полученных от пациентов не ранее чем за 6 дней до начала клинических проявлений [43]. Однако, частота передачи от бессимптомных носителей или пациентов в инкубационном периоде и ее значение в распространении пандемии остаются неясными. В анализе 157 случаев COVID-19 в Сингапуре, передача во время инкубационного периода привела к 6,4 % случаям заболевания. Контакт происходил за один-три дня до развития симптомов [44]. Широкомасштабный серологический скрининг может помочь лучше понять масштабы бессимптомного носительства и дать информацию для эпидемиологического анализа. Разнообразные серологические тест-системы на SARS-CoV-2 находятся в разработке, а некоторые из них уже получили от FDA США разрешение на применение в случае чрезвычайной ситуации [45, 46].

По-прежнему неизвестно, как долго человек остается заразным. Продолжительность выделения вирусной РНК также является вариабельной, при этом диапазон достаточно широк и может зависеть от тяжести заболевания [29,35,47–49]. В одном из исследований с участием 21 пациента с легкой формой заболевания (без гипоксии), у 90 % тесты на вирусную РНК в мазках из носоглотки были отрицательными спустя 10 дней от появления симптомов. У пациентов с более тяжелыми формами заболевания тесты оставались положительным дольше [47]. Напротив, в другом исследовании у 56 пациентов с легкой и среднетяжелой формами заболевания (ни один не нуждался в интенсивной терапии), средняя продолжительность выделения вирусной РНК в образцах, взятых из носо- или ротоглотки составляла 24 часа, а наибольшая длительность составила 42 дня [50]. Однако, как упоминалось выше, обнаружение вирусной РНК не всегда коррелирует с выделением способных к инфицированию вирионов. Вероятно, существует некое пороговое значение концентрации вирусной РНК, ниже которого способность к заражению маловероятна. В исследовании девяти пациентов с легкой формой COVID-19, которое описывается выше, способный к заражению вирус не выделялся из дыхательных путей в тех случаях, когда концентрация вирусной РНК составляла < 10^6 копий/мл [35]. Согласно информации CDC, в тех случаях, когда после клинического выздоровления в мазках сохраняется вирусная РНК, в течение трех дней ее концентрация падает ниже того уровня, при котором можно выделить способный к репликации вирус. Кроме того, выделение способного к инфицированию вируса из образцов с верхних дыхательных путей спустя более девяти дней течения заболевания еще не было задокументировано [51].


Оценка риска контакта с животными

SARS-CoV-2 изначально передался людям от животного-хозяина, но постоянство риска передачи при контакте с животными остается неизвестным. Нет данных о том, что животные (в том числе домашние) являются основным источником инфекции для людей.

Инфекция SARS-CoV-2 была описана у животных как в природных, так и в экспериментальных условиях. Встречались редкие сообщения о животных, инфицированных SARS-CoV-2 (в т. ч. бессимптомное течение у собак и симптомы инфекции у кошек) в процессе близких контактов с людьми, заболевшими COVID-19 [63]. Риск заражения может варьироваться в зависимости от вида. В одном исследовании ученые оценили риск инфицирования животных после интраназальной инокуляции вируса — репликация SARS-CoV-2 эффективнее происходила у хорьков и кошек. Репликация вируса также отмечалась у собак, но они оказались менее восприимчивы к инфекции в данном эксперименте [64]. Свиньи и птицы не были подвержены инфицированию.

Учитывая неопределенность в отношении риска передачи и предрасположенности некоторых животных к инфицированию SARS-CoV-2, CDC рекомендует ограничивать контакт домашних животных с другими животными или людьми за пределами семьи, а также стараться избегать контакта людей, у которых предполагается или подтвержден COVID-19, с домашними животными, так же как и с другими членами семьи в течение всего периода самоизоляции. Не было сообщений о том, что SARS-CoV-2 передается от животных к людям.


Влияние COVID-19 на иммунную систему

У зараженных индуцируется выработка антител к вирусу. Предварительные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих антител являются защитными, но это еще предстоит окончательно установить. Более того, неизвестно, имеется ли у всех инфицированных пациентов защитный иммунный ответ, и как долго он сохраняется.

Постепенно появляются данные о формировании защитного иммунного ответа после COVID-19 [34,35,65]. В серии случаев, оценивающих активность плазмы реконвалесцентов в лечении COVID-19, была выявлена нейтрализующая активность плазмы у выздоровевших пациентов, которая, по-видимому, передавалась и реципиентам после трансфузии плазмы [65]. Схожим образом в другом исследовании у 23 пациентов, выздоровевших от COVID-19, при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) были обнаружены антитела к рецептор-связывающему домену шиповидного белка и белку нуклеокапсида, что в большинстве случаев происходило на 14 день от начала развития симптомов. Титры антител коррелировали с нейтрализующей активностью [34]. В одном предварительном исследовании сообщалось, что у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2, после выздоровления и повторного заражения инфекция не развивалась [66]. Тем не менее это исследование не было опубликовано в рецензируемом журнале, а потому необходимо дополнительное подтверждение этой теории.

В некоторых исследованиях сообщалось о положительных тестах ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 у пациентов с лабораторно-подтвержденным COVID-19 после клинического улучшения и отрицательных результатов в двух последовательных тестах [67,68]. Однако эти положительные тесты были получены вскоре после отрицательных, что не было связано с ухудшением клинической симптоматики и могло не свидетельствовать о наличии способного к заражению вируса, а также, вероятно, не отражало развитие реинфекции.

Как указано выше, FDA предоставило разрешение на использование тестов, которые качественно идентифицируют антитела против SARS-CoV-2 в сыворотке или плазме, в случае чрезвычайной ситуации [46]. Если данные подтвердят, что присутствие этих антител отражает защитный иммунный ответ, серологический скрининг станет важным инструментом для понимания популяционного иммунитета и выявления индивидов с низким риском повторной инфекции.


Клинические признаки

Инкубационный период

Считается, что инкубационный период COVID-19 составляет около 14 дней с момента контакта, но в большинстве случаев развитие инфекции происходит через 4–5 дней после контакта [69–71].

В исследовании 1099 пациентов с подтвержденным COVID-19 медиана инкубационного периода составила четыре дня (с интервалом от двух до семи дней) [70].

В одном из исследований на основании данных из 181 открыто опубликованных отчетов о подтвержденных случаях в Китае с установленным контактом была составлена модель, которая показала, что симптомы развивались у 2,5 % инфицированных спустя 2,2 дня и у 97,5 % спустя 11,5 дней [72]. Средний инкубационный период в этом исследовании составил 5,1 дней.


Степени тяжести заболевания и показатели летальности

Спектр проявления симптомов инфекции варьируется от легкой степени до развития критических состояний, но в большинстве случаев она протекает не тяжело [52,71,73–77]. В частности, в докладе Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний, который включал около 44 500 подтвержденных случаев инфекции с различной степенью тяжести заболевания [78], были представлены следующие данные:

· легкая степени тяжести (без или с пневмонией легкой формы) была зарегистрирована в 81 % случаев;

· тяжелая степень тяжести (с одышкой, гипоксией или повреждением легких > 50 % по данным визуализации спустя 24 и 48 часов) отмечалась в 14 % случаев;

· критическая степень (с дыхательной недостаточностью, шоком или полиорганной недостаточностью) отмечалась в 5 % случаев;

· общий коэффициент летальности составил 2,3 %; о смертности в группах пациентов, состояние которых не было критическим, не сообщалось.

Среди госпитализированных пациентов доля критических или смертельных случаев заболевания оказалась выше [79,80]. В исследовании, включавшем 2634 пациента, госпитализированных с COVID-19 в штате Нью-Йорк, 14 % наблюдались в отделении интенсивной терапии и в 12 % случаев было потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а летальность среди тех, кто находился на ИВЛ, составила 88 % [79]. Однако анализ ограничился данными о пациентах с резким ухудшением состояния или погибших во время госпитализации, а такие пациенты составили менее половины от общего числа госпитализированных с COVID-19. Таким образом, соотношение критически больных пациентов и ассоциированного уровня летальности может не соответствовать таковому во всей популяции госпитализированных пациентов.

Доля тяжелых или летальных случаев инфекции также варьируется в зависимости от региона проживания. По данным совместной миссии по сбору фактов, проводимой ВОЗ и Китаем, уровень летальности варьировался от 5,8 % в городе Ухань до 0,7 % во всем остальном Китае [30]. Модельное исследование показало, что скорректированный коэффициент летальности в Китае составил 1,4 % [81]. Большинство смертельных случаев выявлено в группе пациентов пожилого возраста и имеющих сопутствующие заболевания [48,78]. В Италии 12 % от всех установленных случаев COVID-19 и 16 % от всех госпитализированных пациентов нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии; расчетный уровень летальности в середине марта составил 7,2 % [82,83]. В Южной Корее в середине марта, уровень летальности, напротив, оценивался в 0,9 % [84]. Это может быть связано с определенной демографией инфекции. В Италии средний возраст инфицированных пациентов составил 64 года, тогда как в Корее средний возраст составлял 40 лет (см. «Влияние возраста» ниже).


Факторы риска тяжелого течения заболевания

Тяжелая форма заболевания может развиться у здоровых людей любого возраста, но чаще всего у пациентов преклонного возраста или коморбидных пациентов. Связь с возрастом обсуждается в другом разделе (см. «Влияние возраста» ниже).

К сопутствующим заболеваниям и другим состояниям, которые ассоциированы с развитием тяжелой формы коронавирусной инфекции и летального исхода относятся [48,78,85–88]:

· возраст >65 лет

· предшествующие заболевания легких

· хроническая патология почек

· сахарный диабет

· наличие гипертензии

· присутствие кардиоваскулярной патологии

· ожирение (ИМТ ≥30)

· применение биологической терапии (в частности, TNF ингибиторы, ингибиторы интерлейкинов, анти-В-клеточные агенты) ¶

· трансплантации или иммуносупрессия в анамнезе ¶

· СПИД, количество CD4+-клеток <200 ед./мкл или неизвестное¶

К потенциальным факторам риска тяжелой формы заболевания CDC также относит иммунодефицитные состояния и заболевания печени [90], хотя конкретные данные относительно рисков, связанных с этими состояниями, ограничены.

В подгруппе из 355 пациентов, погибших от COVID-19 в Италии, среднее число ранее выявленных сопутствующих заболеваний составляло 2,7, и лишь у 3 пациентов не было сопутствующих заболеваний [83].

У пациентов преклонного возраста с сопутствующими заболеваниями COVID-19 часто протекает в тяжелой форме. Например во время вспышки SARS-CoV-2 в нескольких учреждениях длительного ухода в штате Вашингтон, средний возраст в выборке из 101 пострадавшего составил 83 года, а у 94 % пациентов имелись хронические сопутствующие заболевания. Частота госпитализаций и расчетная летальность составили 55 и 34 % соответственно [91].

В когортах из Китая, Италии и США мужчины составили непропорционально большее число погибших [79,83,92].

В ряде штатов США среди чернокожих граждан отмечалось непропорционально высокое число случаев заражения и летальных исходов вследствие COVID-19, возможно, связанных с социально-экономическим неравенством [93–97].

Некоторые лабораторные показатели также ассоциировались с ухудшением клинических исходов (табл. 3) [48,98,99]

Таблица 3. Лабораторная картина COVID-19

Также сообщалось, что у пациентов с тяжелой формой заболевания отмечалась более высокая концентрация вирусной РНК в образцах из дыхательных путей по сравнению с теми, у кого заболевание протекало в легкой форме [47], хотя эта связь не была подтверждена другим исследованием, в котором изучалась концентрация вирусной РНК в образцах слюны [34].

Влияние возраста

Инфицированию SARS-CoV-2 подвержены лица любого возраста, хотя взрослые среднего и старшего возраста более подвержены заражению, а старики предрасположены к развитию тяжелых форм заболевания.

В нескольких когортах госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 средний возраст составил 49–56 лет [52,74,75]. В отчете Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний, который включил 44 500 подтвержденных случаев инфекции, возраст 87 % пациентов составил 30–79 лет [78]. Аналогичным образом в модельном исследовании, основанном на данных материкового Китая, частота госпитализаций по поводу COVID-19 увеличивалась с возрастом: 1 % среди пациентов 20–29 лет, 4 % среди пациентов 50–59 лет и 18 % пациентов возрастом старше 80 лет [81].

Пожилой возраст ассоциировался с повышенной летальностью [78,79,83]. В отчете Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний показатели летальности составили 8 и 15 % среди пациентов от 70 до 79 лет и старше 80 лет соответственно, при этом во всех остальных группах заболевших летальность составила только 2,3 % [78]. Аналогичные результаты были получены в Италии, при этом показатели летальности составили 12 и 20 % среди пациентов возрастом от 70 до 79 лет и пациентов 80 лет и старше соответственно [83].

В США проанализировали информацию о возрасте, частоте госпитализаций и переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) среди 2449 пациентов с диагнозом COVID-19 за период с 12 февраля по 16 марта 2020 года. В 67 % случаев возраст пациентов составил ≥ 45 лет, летальность была выше у пожилых, а 80 % смертей пришлось на возраст ≥ 65 лет.

Симптомы инфекции у детей встречаются относительно редко, однако в тех случаях, когда это происходит, заболевание протекает относительно легко, хотя сообщалось и о тяжелых случаях [101–104].


Бессимптомное течение инфекции

Бессимптомное течение инфекции довольно хорошо описано [71,105–111]. Хотя точная частота неизвестна, некоторые исследования, проведенные в различных условиях, позволяют предположить широкое распространение этой формы заболевания. Например:

· В случае вспышки COVID-19 на круизном лайнере, где почти все пассажиры и персонал были обследованы на SARS-CoV-2, на 20 февраля примерно у 17 % был выявлен положительный результат. На момент постановки диагноза примерно у половины из 619 зарегистрированных случаев COVID-19 заболевание протекало бессимптомно [112]. Несмотря на то, что одно из модельных исследований основывалось на ряде неподтвержденных гипотез, в т. ч. об инкубационном периоде, оно показало, что у 18 % пациентов была истинная бессимптомная форма (т. е. симптомы не развивались) [107].

· В небольшой вспышке COVID-19 в учреждении сестринского ухода, у 27 из 48 резидентов (56 %) с положительным скрининговым тестом не отмечалось симптомов на момент постановки диагноза, но у 24 из них развились симптомы в течение следующих семи дней [43].

· В других исследованиях сообщалось о еще большем количестве бессимптомных форм [14,110]. Например в отчете о программе универсального скрининга беременных женщин, поступающих в родах в две больницы Нью-Йорка в разгар пандемии, у 29 из 210 не имеющих симптомов женщин без лихорадки (14 %) отмечался положительный тест ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 в образцах из носоглотки [110]. Еще у четырех женщин с положительным тестом на COVID-19 были выявлены лихорадка или другие симптомы. Таким образом у 29 (88 %) из 33 женщин с положительным тестом на SARS-CoV-2 отсутствовали симптомы.

Даже у пациентов с бессимптомным течением инфекции наблюдались объективные клинические отклонения [41,109]. Например, в исследовании, включившем 24 пациента с бессимптомным течением инфекции, которым была выполнена компьютерная томография (КТ) грудной клетки, у 50 % отмечались типичные тени по типу «матового стекла» или «пестрые тени», а у 20 % имелись атипичные аномалии [41]. Спустя несколько дней с момента постановки диагноза у пяти пациентов развилась лихорадка легкой степени с или без других типичных симптомов. В другом исследовании из 55 пациентов с бессимптомной формой инфекции, выявленной при отслеживании контактов, у 67 % на момент госпитализации по результатам КТ имелись признаки пневмонии; лишь у двух пациентов в дальнейшем развилась гипоксия, все пациенты выздоровели [109].


Диагностика

Клинические критерии для тестирования

Вероятность COVID-19 следует рассматривать в первую очередь у пациентов с впервые возникшей лихорадкой и/или симптомами со стороны дыхательных путей (кашель, одышка). О нем также не следует забывать при обследовании пациентов с тяжелыми заболеваниями нижних дыхательных путей без очевидной причины. К другим симптомам относятся миалгия, диарея, а также утрата обоняния или вкуса. Хотя эти синдромы могут быть характерны для других респираторных вирусных инфекций, вероятность COVID-19 возрастает если:

· Пациент проживает или путешествовал за прошедшие 14 дней в регионы, где регистрируется передача SARS-CoV-2 (т. е. большое количество случаев, которые могут быть связаны конкретными цепями передачи). или

· Имелся близкий контакт с подтвержденным или предполагаемым случаем COVID-19 за прошедшие 14 дней, в том числе во время работы в медицинском учреждении. Близкий контакт подразумевает нахождение в пределах шести шагов (около двух метров) от пациента длительный период времени или прямой контакт с инфицированным секретом без использования СИЗ.

Пациентам с подозрением на COVID-19, но не нуждающимся в неотложной помощи, следует рекомендовать позвонить в медицинское учреждение для решения вопроса о дальнейшем обследовании. Необходимость обследования многих пациентов может быть оценена по телефону. Для госпитализированных пациентов профилактические и противоэпидемические мероприятия должны осуществляться сразу при подозрении на COVID-19.

Диагноз не может быть окончательно установлен без микробиологического исследования, но ограниченные возможности могут помешать тестированию всех пациентов с подозрением на COVID-19. У локальных служб здравоохранения критерии могут отличаться. CDC и Общество Американских специалистов по инфекционным заболеваниям предложили собственные критерии для проведения обследования. К высокоприоритетным относятся госпитализированные пациенты (особенно пациенты в критическом состоянии с неустановленным респираторным заболеванием), а также медицинские работники и контактные лица, работающие или проживающие в учреждениях закрытого типа или имеющие факторы риска тяжелого течения заболевания, с симптомами заболевания [146,147]. Обследование лиц, не имеющих симптомов, также может быть важным в рамках общественного здравоохранения (например, в местах скопления людей, где были выявлены случаи COVID-19).

Критерии тестирования, предложенные ВОЗ, можно найти в техническом руководстве, опубликованном в сети. Эти же критерии используются Европейским центром по контролю и профилактике заболеваний.

Во многих случаях из-за ограничения доступности тестирования диагноз COVID-19 устанавливается предположительно на основании совокупности клинических проявлений и риска контакта, в частности когда отсутствуют другие причины выявленных симптомов. Тактика ведения подозрительных случаев в ситуациях, когда тестирование недоступно, обсуждается в другом разделе (см. «Когда тестирование на COVID-19 недоступно» ниже).


Рентгено- и КТ-диагностика COVID-19

Результаты рентгенографии грудной клетки могут быть нормальными при легких и среднетяжелых формах заболевания. В ретроспективном исследовании 64 пациентов с подтвержденным COVID-19 в Гонконге у 20 % не было изменений на рентгенограммах грудной клетки в течение всего периода заболевания [138]. Распространенными изменениями были уплотнения и тени по типу «матового стекла» с двух сторон в периферических и нижних отделах легких. Вовлечение легких усугублялось с течением болезни, а максимальная тяжесть отмечалась с 10 по 12 дни от начала проявления симптомов.

Хотя КТ грудной клетки может обладать большей чувствительностью, чем рентгенография, а некоторые КТ-признаки могут быть характерны для COVID-19, никакие находки не могут полностью подтвердить или исключить вероятность COVID-19. Американский радиологический колледж не рекомендует использовать КТ для скрининга или диагностики COVID-19, а советует отложить его проведение на период госпитализации в тех случаях, когда это необходимо для определения тактики ведения [139]. В тех случаях когда проводится КТ, Радиологическое Общество Северной Америки классифицирует найденные признаки как типичные, промежуточные или нетипичные для COVID-19, а также предлагает соответствующую терминологию для написания заключения [140].

На КТ грудной клетки у пациентов с COVID-19 чаще всего регистрируются тени по типу «матового стекла» с или без участков консолидации, что соответствует картине вирусной пневмонии [114,141]. В ряде случаев высказывалось предположение о том, что аномалии на КТ грудной клетки с большой вероятностью имеют двустороннее расположение, периферическую локализацию и вовлекают нижние доли. К менее распространенным находкам относят утолщение плевры, плевральный выпот и лимфаденопатию.

В исследовании 1014 пациентов в городе Ухань, которым было проведено тестирование ОТ-ПЦР и КТ грудной клетки для подтверждения COVID-19, «положительная» КТ грудной клетки (определяемая консенсусом двух радиологов) обладала чувствительностью 97 % при использовании тестов ПЦР в качестве эталона, однако специфичность составила лишь 25 % [142]. Низкая специфичность может быть связана с другими этиологическими факторами, способствующими формированию схожей КТ-картины. В другом исследовании проанализировали результаты КТ грудной клетки у 219 пациентов с COVID-19 в Китае и 205 пациентов с вирусными пневмониями другой этиологии в США: случаи COVID-19 имели периферическую локализацию (80 против 57 %), тени по типу «матового стекла» (91 против 68 %), нежные ретикулярные уплотнения (56 против 22 %), усиление сосудистого рисунка (59 против 22 %) и обратный симптом гало (11 против 1 %), с меньшей частотой встречались центральная и периферическая локализация инфильтрации (14 против 35 %), симптом воздушной бронхографии (14 против 23 %), утолщение плевры (15 против 33 %), плевральный выпот (4 против 39 %), а также лимфаденопатия (2,7 против 10 %) [143]. Группа рентгенологов в этом исследовании смогла выделить признаки COVID-19, обладающие высокой специфичностью, но средней чувствительностью.

В одном из отчетов описаны данные 21 пациента с лабораторно подтвержденным COVID-19, у которых не развился ОРДС, а аномалии легких, выявленные визуализирующими методами, приобретали наибольшую тяжесть к 10 дню от начала появления симптомов заболевания [113]. Однако признаки заболевания на КТ грудной клетки также выявлялись у пациентов в самом начале развития симптомов и даже до выявления вирусной РНК из образцов с верхних дыхательных путей [114,144].

У пациентов с клиническим улучшением разрешение радиологических изменений может наступать позже, чем снижение уровней лихорадки и гипоксии [145].


Микробиологическая диагностика COVID-19

Метод амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) или ОТ-ПЦР в диагностике текущей инфекции

Диагноз COVID-19 устанавливается путем выявления РНК SARS-CoV-2 при помощи МАНК или ОТ-ПЦР [148]. Различные виды анализов с использованием ОТ-ПЦР применяются во всем мире. В исследованиях также амплифицируются и обнаруживаются различные участки генома SARS-CoV-2. К обычным генным мишеням относятся нуклеокапсид (N), оболочка (Е), шипы (S) и РНК-зависимая РНК-полимераза, а также различные области в первой открытой рамке считывания [149].

В США FDA выдало разрешение на использование анализов ОТ-ПЦР в случае чрезвычайной ситуации. Тестирование проводится CDC, местными отделами здравоохранения, больничными лабораториями и некоторыми коммерческими референс-лабораториями. Эти тесты обладают разными рабочими характеристиками и временем выполнения (варьируется от 15 минут до нескольких часов), а также требуют разных типов проб. Время, в течение которого практикующим врачам будет доступен результат, также зависит от того, как часто лаборатория проводит исследование.

· Сбор образцов

Образцы из верхних дыхательных путей являются основным типом проб для проведения теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2. CDC рекомендует производить забор одного из перечисленных образцов [150]:

· образец мазка из носоглотки, взятый медицинским работником;

· образец мазка из ротоглотки, взятый медицинским работником;

· образец мазка из передней части носа, взятый медицинским работником или самим пациентом на месте или дома (в США FDA предоставило разрешение в случае чрезвычайной ситуации использовать тестовые комплекты для домашнего забора проб, которые затем можно отправить по почте в лабораторию для проведения тестирования [151]);

· назальные или носоглоточные смывы/аспират, взятые медицинским работником.

Отхаркиваемую мокроту следует собирать у пациентов с кашлем; способствовать продукции мокроты не рекомендуется. У интубированных пациентов следует собирать аспират из нижних дыхательных путей или бронхоальвеолярный лаваж.

Данные, сравнивающие точность исследования на разных участках ограничены, но предполагается, что чувствительность теста может варьироваться в зависимости от типа образца. В образцах из нижних дыхательных путей может наблюдаться высокая вирусная нагрузка, и с большей вероятностью определяется положительный результат, чем в образцах с верхних дыхательных путей [26,31]. В исследовании 205 пациентов с подтвержденным COVID-19, образцы у которых были взяты из различных мест, самые высокие уровни положительных тестов на вирусную РНК были в образцах бронхоальвеолярного лаважа (95 %, 14 из 15 образцов), в сравнении со слизью из ротоглотки (32 %, 126 из 398 образцов) [26]. Данные этого исследования также позволяют предположить, что уровни вирусной РНК выше и чаще выявляются в носу в сравнении с пробами из ротовой полости, хотя лишь восемь мазков из носа участвовали в исследовании. Схожим образом, в другом исследовании 117 пар образцов из носо- и ротоглотки от 12 пациентов были протестированы одновременно, в 32 парах лишь один из тестов был положителен: тесты образцов из носоглотки оказались положительными в 66 % пар в сравнении с 34 % положительных образцов из ротоглотки [37]. Однако в других исследованиях не было выявлено высокого уровня вирусной РНК в образцах из носоглотки в сравнении с образцами из ротоглотки [35].


Серологические тесты для выявления первичной инфекции

Серологические тесты направлены на выявление антител к SARS-CoV-2 в крови. Те антитела, которые были адекватно верифицированы, могут помочь выявить пациентов с перенесенным COVID-19. Серологические тесты могут также позволить выявить некоторых пациентов с текущей инфекцией (особенно на поздней стадии заболевания), но они менее склонны вступать в реакцию в первую неделю заражения и, следовательно, могут быть менее полезными для диагностики острой стадии заболевания [155-158]. В США некоторые серологические тесты получили одобрение FDA на применение в условиях чрезвычайной ситуации в лабораториях, сертифицированных для проведения тестов средней и высокой сложности [46]. FDA подчеркивает, что серологические тесты не должны использоваться в качестве единственного теста для диагностики или исключения активной инфекции SARS-CoV-2. Чувствительность и специфичность многих из этих серологических тестов не определена

Обнаружение антител обычно занимает от нескольких дней до недель. В исследовании 173 пациентов с COVID-19 среднее время от начала симптомов до выявления антител (с помощью ELISA, который направлен на выявление антител к рецептор-связывающему домену шиповидного белка) составляло 12 дней для IgM и 14 для IgG [156]. На первой неделе после появления первых симптомов антитела обнаруживались менее чем в 40 % случаев. К 15 дню IgM и IgG обнаруживались в 94 и 80 % случаев, соответственно.

Точность и время обнаружения антител варьируется в зависимости от конкретно используемого теста. Исследования, которые оценивали бы специфичность серологических тестов в широкой популяции, отсутствуют. В частности вероятность перекрестных реакций с другими коронавирусами является потенциальной проблемой, а тесты на IgМ склонны к ложноположительным результатам.

Масштабный серологический скрининг при помощи подтвержденных тестов может дать лучшее представление о распространенности заболевания (путем выявления людей, диагноз которых не был установлен при помощи ПЦР, или тех, кто перенес бессимптомную или субклиническую формы инфекции), а также выявить лица, имеющие иммунитет к инфекции.

Серологическая диагностика COVID-19 в России (сведения приведены по официальным данным Федерации лабораторной медицины)

Для выявления антител к новому коронавирусу Росздравнадзор одобрил 12 тест-систем, для определения вируса SARS-CoV-2 − 16 диагностических тестов. Четыре тест-системы можно отнести к экспресс-тестам.

Пять тест-систем определяют поздние антитела IgG в крови методом иммуноферментного анализа (ИФА), три тест-системы относятся к экспресс-тестам, две из которых выявляют оба типа антител. 30 апреля Росздравнадзор одобрил тест-систему, которая определяет антитела методом иммунохроматографического анализа (ИХА). Метод ИХА относится к методам экспресс-диагностики, требуемое время для оценки результата – 5—15 минут.

Росздравнадзором 7 мая одобрены две системы китайского производителя «Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Электроникс Ко., Лтд.» для определения антител к SARS-CoV-2 иммунохемилюминесцентным методом (ИХЛА), который является модификацией ИФА. Один из тестов выявляет IgG, другой - IgM.

В ответ на вторжение вируса образуются два вида антител – IgM и IgG. Ранние антитела IgM образуются в первые несколько суток в ответ на вторжение вируса. Уровень IgM растет в первые четыре недели инфекционного процесса.

Через 15—20 дней от начала инфекционного процесса начинает повышаться уровень поздних антител, или IgG. С ними связано формирование длительного иммунитета после перенесенной инфекции.

Для выявления вируса используют метод полимеразной цепной реакции, или ПЦР, и метод изотермической амплификации. Основным биологическим материалом для исследования является отделяемое из носоглотки и ротоглотки. Образцы направляют в референс-центр или лабораторию, где проводится тестирование. При использовании ПЦР длительность исследования занимает несколько часов. Диагностика методом изотермической амплификации требует меньших затрат времени.

Таблица 4. Диагностические тесты для выявления нового коронавируса (SARS-CoV-2), которые получили одобрение Росздравнадзора

Другие тесты

Тесты, идентифицирующие антиген SARS-CoV-2, находятся на стадии разработки, хотя экспресс-тесты на выявление антигенов респираторных патогенов обычно менее чувствительны по сравнению с выявлением нуклеиновых кислот вируса с помощью ПЦР. Несколько производителей продают экспресс-тесты на выявление антигенов или антител для проведения обследований на местах оказания медицинской помощи, но ВОЗ не рекомендует их из-за проблем с точностью и отсутствия исследований, подтверждающих их надежность [159].

По соображениям безопасности пробы от пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным COVID-19 не должны передаваться для проведения культурального исследования.

COVID-индуцированные психосоматические расстройства [190]

Установлено, что увеличение количества обращений с расстройствами психики различной степени выраженности возникло уже в период разгара инфекции. Одним из важных факторов раннего увеличения обращаемости явилась постоянная, негативная информация, поступающая из средств медиа, принудительное удержание в изоляции в домашних условиях под угрозой штрафных санкций. Противоречивость поступающих сведений из средств массовой информации, отсутствие последовательной разъяснительной работы от уполномоченных структур органов государственной власти, лишение возможности зарабатывать средства на поддержание и сохранение семьи – оказало крайне негативное воздействие на симпатоадреналовую систему и функционирование нервной системы индивидуума, что привело к всплеску обращаемости. С учетом того, что психотравмирующие результаты имеют опосредованное действие, стоит ожидать дальнейшего увеличения обращаемости и возможного всплеска инфекции в осенний период. Адекватно сделанные коррективы, на основании анализа сложившейся ситуации, позволят в дальнейшем грамотно планировать профилактические мероприятия по оказанию психолого-психиатрической помощи при возможных повторных вспышках коронавирусной инфекции, что снизит количество пациентов с психическими расстройствами.


Заключение

Таким образом, COVID-19 – новая глобальная угроза человечеству, которую нужно рассматривать через призму имеющихся биомедицинских знаний, современных технологий диагностики и лечения, а также платформу для разработки инновационных подходов к созданию вакцин и иммунотропных препаратов широкого спектра действия. Кроме того, новая короновирусная инфекция должна стать определенным уроком для системы здравоохранения и биомедицинской науки, с одной стороны, и подходов к организации общественного здоровья в различных странах мира, с другой стороны, а также коренным образом изменить отношение общественности к медицинским работниками и их деятельности.

Список литературы

1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).

2. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (Accessed on February 14, 2020).

3. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (Accessed on February 14, 2020).

4. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579:270.

5. Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses – a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.937862v1 (Accessed on February 12, 2020).

6. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020; 382:727.

7. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020; 395:565.

8. Perlman S. Another Decade, Another Coronavirus. N Engl J Med 2020; 382:760.

9. Tang X, Wu C, Li X, et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review 2020.

10. CDC COVID-19 Response Team. Geographic Differences in COVID-19 Cases, Deaths, and Incidence — United States, February 12–April 7, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

11. McMichael TM, Clark S, Pogosjans S, et al. COVID-19 in a Long-Term Care Facility - King County, Washington, February 27-March 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:339.

12. Mosites E, Parker EM, Clarke KEN, et al. Assessment of SARS-CoV-2 Infection Prevalence in Homeless Shelters - Four U.S. Cities, March 27-April 15, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:521.

13. Baggett TP, Keyes H, Sporn N, Gaeta JM. Prevalence of SARS-CoV-2 Infection in Residents of a Large Homeless Shelter in Boston. JAMA 2020.

14. World Health Organization. Novel coronavirus situation report -2. January 22, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200122-sitrep-2-2019-ncov.pdf (Accessed on January 23, 2020).

15. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020; 382:1564.

16. Ong SWX, Tan YK, Chia PY, et al. Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient. JAMA 2020.

17. Guo ZD, Wang ZY, Zhang SF, et al. Aerosol and Surface Distribution of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 in Hospital Wards, Wuhan, China, 2020. Emerg Infect Dis 2020; 26.

18. Liu Y, Ning Z, Chen Y, et al. Aerodynamic analysis of SARS-CoV-2 in two Wuhan hospitals. Nature 2020.

19. Bahl P, Doolan C, de Silva C, et al. Airborne or droplet precautions for health workers treating COVID-19? J Infect Dis 2020.

20. Bourouiba L. Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions: Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19. JAMA 2020.

21. Lu J, Gu J, Li K, et al. COVID-19 Outbreak Associated with Air Conditioning in Restaurant, Guangzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis 2020; 26.

22. Ng K, Poon BH, Kiat Puar TH, et al. COVID-19 and the Risk to Health Care Workers: A Case Report. Ann Intern Med 2020.

23. Wong SC, Kwong RT, Wu TC, et al. Risk of nosocomial transmission of coronavirus disease 2019: an experience in a general ward setting in Hong Kong. J Hosp Infect 2020.

24. Chen W, Lan Y, Yuan X, et al. Detectable 2019-nCoV viral RNA in blood is a strong indicator for the further clinical severity. Emerg Microbes Infect 2020; 9:469.

25. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020.

26. Colavita F, Lapa D, Carletti F, et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With COVID-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. Ann Intern Med 2020.

27. Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2020.

28. Zheng S, Fan J, Yu F, et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study. BMJ 2020; 369:m1443.

29. Li D, Jin M, Bao P, et al. Clinical Characteristics and Results of Semen Tests Among Men With Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open 2020; 3:e208292.

30. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus DIsease 2019 (COVID-2019). February 16-24, 2020. http://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (Accessed on March 04, 2020).

31. Yu F, Yan L, Wang N, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clin Infect Dis 2020.

32. AABB. AABB’s Coronavirus Resources. http://www.aabb.org/advocacy/regulatorygovernment/Pages/AABB-Coronavirus-Resources.aspx (Accessed on April 21, 2020).

33. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med 2020; 382:1177.

34. To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020; 20:565.

35. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020.

36. He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020.

37. COVID-19 Investigation Team. Clinical and virologic characteristics of the first 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. Nat Med 2020.

38. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med 2020; 382:970.

39. Yu P, Zhu J, Zhang Z, et al. A familial cluster of infection associated with the 2019 novel coronavirus indicating potential person-to-person transmission during the incubation period. J Infect Dis 2020.

40. Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA 2020.

41. Hu Z, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci 2020; 63:706.

42. Qian G, Yang N, Ma AHY, et al. A COVID-19 Transmission within a family cluster by presymptomatic infectors in China. Clin Infect Dis 2020.

43. Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, et al. Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections and Transmission in a Skilled Nursing Facility. N Engl J Med 2020.

44. Wei WE, Li Z, Chiew CJ, et al. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

45. Li Z, Yi Y, Luo X, et al. Development and clinical application of a rapid IgM-IgG combined antibody test for SARS-CoV-2 infection diagnosis. J Med Virol 2020.

46. US Food and Drug Administration. Emergency Use Authorizations. https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations (Accessed on April 16, 2020).

47. Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis 2020.

48. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054.

49. Xu K, Chen Y, Yuan J, et al. Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with COVID-19. Clin Infect Dis 2020.

50. Xiao AT, Tong YX, Zhang S. Profile of RT-PCR for SARS-CoV-2: a preliminary study from 56 COVID-19 patients. Clin Infect Dis 2020.

51. Centers for Disease Control and Prevention. Symptom-Based Strategy to Discontinue Isolation for Persons with COVID-19: Decision Memo. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/strategy-discontinue-isolation.html (Accessed on May 04, 2020).

52. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020.

53. Kakimoto K, Kamiya H, Yamagishi T, et al. Initial Investigation of Transmission of COVID-19 Among Crew Members During Quarantine of a Cruise Ship - Yokohama, Japan, February 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:312.

54. Burke RM, Midgley CM, Dratch A, et al. Active Monitoring of Persons Exposed to Patients with Confirmed COVID-19 - United States, January-February 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:245.

55. COVID-19 National Emergency Response Center, Epidemiology and Case Management Team, Korea Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus Disease-19: Summary of 2,370 Contact Investigations of the First 30 Cases in the Republic of Korea. Osong Public Health Res Perspect 2020; 11:81.

56. Park SY, Kim YM, Yi S, et al. Coronavirus Disease Outbreak in Call Center, South Korea. Emerg Infect Dis 2020; 26.

57. Bi Q, Wu Y, Mei S, et al. Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of their close contacts in Shenzhen, China: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis 2020.

58. Wu J, Huang Y, Tu C, et al. Household Transmission of SARS-CoV-2, Zhuhai, China, 2020. Clin Infect Dis 2020.

59. Rosenberg ES, Dufort EM, Blog DS, et al. COVID-19 Testing, Epidemic Features, Hospital Outcomes, and Household Prevalence, New York State-March 2020. Clin Infect Dis 2020.

60. Ghinai I, Woods S, Ritger KA, et al. Community Transmission of SARS-CoV-2 at Two Family Gatherings — Chicago, Illinois, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

61. Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet 2020; 395:1039.

62. Hamner L, Dubbel P, Capron I, et al. High SARS-CoV-2 Attack Rate Following Exposure at a Choir Practice — Skagit County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

63. Yung CF, Kam KQ, Wong MSY, et al. Environment and Personal Protective Equipment Tests for SARS-CoV-2 in the Isolation Room of an Infant With Infection. Ann Intern Med 2020.

64. Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect 2020; 104:246.

65. Rabenau HF, Cinatl J, Morgenstern B, et al. Stability and inactivation of SARS coronavirus. Med Microbiol Immunol 2005; 194:1.

66. Otter JA, Donskey C, Yezli S, et al. Transmission of SARS and MERS coronaviruses and influenza virus in healthcare settings: the possible role of dry surface contamination. J Hosp Infect 2016; 92:235.

67. World Organization for Animal Health. Questions and Answers on the 2019 Coronavirus Disease (COVID-19), section on Surveillance and events in animals. https://www.oie.int/en/scientific-expertise/specific-information-and-recommendations/questions-and-answers-on-2019novel-coronavirus/ (Accessed on April 13, 2020).

68. Shi J, Wen Z, Zhong G, et al. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS-coronavirus 2. Science 2020.

69. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA 2020.

70. Bao L, Deng W, Gao H, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2-infected rhesus macaques. Pre-print. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1.full.pdf (Accessed on March 26, 2020).

71. Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA 2020.

72. Yuan J, Kou S, Liang Y, et al. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis 2020.

73. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020; 382:1199.

74. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382:1708.

75. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395:514.

76. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med 2020.

77. Bajema KL, Oster AM, McGovern OL, et al. Persons Evaluated for 2019 Novel Coronavirus - United States, January 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:166.

78. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497.

79. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395:507.

80. Liu K, Fang YY, Deng Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J (Engl) 2020; 133:1025.

81. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; 8:475.

82. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020.

83. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020.

84. Myers LC, Parodi SM, Escobar GJ, Liu VX. Characteristics of Hospitalized Adults With COVID-19 in an Integrated Health Care System in California. JAMA 2020.

85. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis 2020.

86. Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M. Critical Care Utilization for the COVID-19 Outbreak in Lombardy, Italy: Early Experience and Forecast During an Emergency Response. JAMA 2020.

87. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020.

88. KCDC. Updates on COVID-19 in Korea. March 14, 2020. https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=a30402000000&bid=0030 (Accessed on March 14, 2020).

89. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020; 21:335.

90. CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 — United States, February 12–March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

91. Lighter J, Phillips M, Hochman S, et al. Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for Covid-19 hospital admission. Clin Infect Dis 2020.

92. Mehra MR, Desai SS, Kuy S, et al. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020.

93. Dai M, Liu D, Liu M, et al. Patients with cancer appear more vulnerable to SARS-COV-2: a multi-center study during the COVID-19 outbreak. Cancer Discov 2020.

94. Centers for Disease Control and Prevention. People who are at higher risk for severe illness https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-at-higher-risk.html (Accessed on April 01, 2020).

95. McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med 2020.

96. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020; 368:m1091.

97. https://www.michigan.gov/coronavirus/0,9753,7-406-98163_98173---,00.html (Accessed on April 09, 2020).

98. https://www.dph.illinois.gov/covid19/covid19-statistics (Accessed on April 09, 2020).

99. http://ldh.la.gov/Coronavirus/ (Accessed on April 09, 2020).

100. Garg S, Kim L, Whitaker M, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 - COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:458.

101. Gold JAW, Wong KK, Szablewski CM, et al. Characteristics and Clinical Outcomes of Adult Patients Hospitalized with COVID-19 — Georgia, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

102. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020.

103. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020.

104. CDC COVID-19 Response Team. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) - United States, February 12-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:343.

105. Cui Y, Tian M, Huang D, et al. A 55-Day-Old Female Infant infected with COVID 19: presenting with pneumonia, liver injury, and heart damage. J Infect Dis 2020.

106. Cai J, Xu J, Lin D, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis 2020.

107. Liu W, Zhang Q, Chen J, et al. Detection of Covid-19 in Children in Early January 2020 in Wuhan, China. N Engl J Med 2020; 382:1370.

108. Qiu H, Wu J, Hong L, et al. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020.

109. Liu YC, Liao CH, Chang CF, et al. A Locally Transmitted Case of SARS-CoV-2 Infection in Taiwan. N Engl J Med 2020; 382:1070.

110. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 28. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200217-sitrep-28-covid-19.pdf?sfvrsn=a19cf2ad_2 (Accessed on February 18, 2020).

111. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill 2020; 25.

112. Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility — King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.

113. Wang Y, Liu Y, Liu L, et al. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis 2020.

114. Sutton D, Fuchs K, D'Alton M, Goffman D. Universal Screening for SARS-CoV-2 in Women Admitted for Delivery. N Engl J Med 2020.

115. Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med 2020.

116. Japanese National Institute of Infectious Diseases. Field Briefing: Diamond Princess COVID-19 Cases, 20 Feb Update. https://www.niid.go.jp/niid/en/2019-ncov-e/9417-covid-dp-fe-02.html (Accessed on March 01, 2020).

117. Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology 2020; :200370.

118. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020; 20:425.

119. Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med 2020.

120. https://www.entnet.org/content/coronavirus-disease-2019-resources (Accessed on March 23, 2020).

121. Giacomelli A, Pezzati L, Conti F, et al. Self-reported olfactory and taste disorders in SARS-CoV-2 patients: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 2020.

122. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2020.

123. Spinato G, Fabbris C, Polesel J, et al. Alterations in Smell or Taste in Mildly Symptomatic Outpatients With SARS-CoV-2 Infection. JAMA 2020.

124. Jin X, Lian JS, Hu JH, et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut 2020; 69:1002.

125. Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020.

126. Manalo IF, Smith MK, Cheeley J, Jacobs R. A Dermatologic Manifestation of COVID-19: Transient Livedo Reticularis. J Am Acad Dermatol 2020.

127. Galván Casas C, Català A, Carretero Hernández G, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol 2020.

128. Alramthan A, Aldaraji W. A case of COVID-19 presenting in clinical picture resembling chilblains disease. First report from the Middle East. Clin Exp Dermatol 2020.

129. Kolivras A, Dehavay F, Delplace D, et al. Coronavirus (COVID-19) infection-induced chilblains: A case report with histopathologic findings. JAAD Case Rep 2020.

130. de Masson A, Bouaziz JD, Sulimovic L, et al. Chilblains are a common cutaneous finding during the COVID-19 pandemic: a retrospective nationwide study from France. J Am Acad Dermatol 2020.

131. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA 2020.

132. Cao J, Tu WJ, Cheng W, et al. Clinical Features and Short-term Outcomes of 102 Patients with Corona Virus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020.

133. Xie Y, Wang X, Yang P, et al. COVID-19 Complicated by Acute Pulmonary Embolism. Images in Cardiothoracic Imaging 2020.

134. Danzi GB, Loffi M, Galeazzi G, Gherbesi E. Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association? Eur Heart J 2020.

135. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:e38.

136. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020.

137. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020.

138. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med 2020.

139. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395:1033.

140. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020.

141. World Health Organization Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 24 February 2020 https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---24-february-2020 (Accessed on February 26, 2020).

142. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection, Updated February 12, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html (Accessed on February 14, 2020).

143. Wong HYF, Lam HYS, Fong AH, et al. Frequency and Distribution of Chest Radiographic Findings in COVID-19 Positive Patients. Radiology 2019; :201160.

144. ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/Recommendations-for-Chest-Radiography-and-CT-for-Suspected-COVID19-Infection (Accessed on April 01, 2020).

145. Simpson S, Kay F, Abbara S, et al. Radiological Society of North America Expert Consensus Statement on Reporting Chest CT Findings Related to COVID-19. Endorsed by the Society of Thoracic Radiology, the American College of Radiology, and RSNA. Radiolology: Cardiothoracic imaging 2020.

146. Zhao W, Zhong Z, Xie X, et al. Relation Between Chest CT Findings and Clinical Conditions of Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Multicenter Study. AJR Am J Roentgenol 2020; 214:1072.

147. Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology 2020; :200642.

148. Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology 2020; :200823.

149. Xie X, Zhong Z, Zhao W, et al. Chest CT for Typical 2019-nCoV Pneumonia: Relationship to Negative RT-PCR Testing. Radiology 2020; :200343.

150. Han X, Cao Y, Jiang N, et al. Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) Progression Course in 17 Discharged Patients: Comparison of Clinical and Thin-Section CT Features During Recovery. Clin Infect Dis 2020.

151. Centers for Disease Control and Prevention. Evaluating and Testing Persons for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/clinical-criteria.html (Accessed on March 25, 2020).

152. Infectious Diseases Society of America. COVID-19 Prioritization of Diagnostic Testing. https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/public-health/covid-19-prioritization-of-dx-testing.pdf (Accessed on March 22, 2020).

153. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19, May 5, 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-diagnostics/ (Accessed on May 07, 2020).

154. Patel A, Jernigan DB, 2019-nCoV CDC Response Team. Initial Public Health Response and Interim Clinical Guidance for the 2019 Novel Coronavirus Outbreak - United States, December 31, 2019-February 4, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:140.

155. World Health Organization. Laboratory testing for 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in suspected human cases. https://www.who.int/publications-detail/laboratory-testing-for-2019-novel-coronavirus-in-suspected-human-cases-20200117 (Accessed on April 22, 2020).

156. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons Under Investigation (PUIs) for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html (Accessed on April 30, 2020).

157. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-test-patient-home-sample-collection (Accessed on April 22, 2020).

158. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Surveillance and case definitions. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/surveillance-and-case-definitions (Accessed on February 28, 2020).

159. Fang Y, Zhang H, Xie J, et al. Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology 2020; :200432.

160. Lee TH, Lin RJ, Lin RTP, et al. Testing for SARS-CoV-2: Can We Stop at Two? Clin Infect Dis 2020.

161. Guo L, Ren L, Yang S, et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis 2020.

162. Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis 2020.

163. Qu J, Wu C, Li X, et al. Profile of IgG and IgM antibodies against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020.

164. Zhang G, Nie S, Zhang Z, Zhang Z. Longitudinal Change of SARS-Cov2 Antibodies in Patients with COVID-19. J Infect Dis 2020.

165. US Food and Drug Administration Statement: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Antigen Test to Help in the Rapid Detection of the Virus that Causes COVID-19 in Patients. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-antigen-test-help-rapid-detection-virus-causes (Accessed on May 12, 2020).

166. World Health Organization. Advice on the use of point-of-care immunodiagnostic tests for COVID-19, April 8 2020. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/advice-on-the-use-of-point-of-care-immunodiagnostic-tests-for-covid-19 (Accessed on April 13, 2020).

167. Wu X, Cai Y, Huang X, et al. Co-infection with SARS-CoV-2 and Influenza A Virus in Patient with Pneumonia, China. Emerg Infect Dis 2020; 26.

168. Ding Q, Lu P, Fan Y, et al. The clinical characteristics of pneumonia patients coinfected with 2019 novel coronavirus and influenza virus in Wuhan, China. J Med Virol 2020.

169. Kim D, Quinn J, Pinsky B, et al. Rates of Co-infection Between SARS-CoV-2 and Other Respiratory Pathogens. JAMA 2020.

170. American Academy of Ophthalmology. Coronavirus Eye Safety. https://www.aao.org/eye-health/tips-prevention/coronavirus-covid19-eye-infection-pinkeye (Accessed on April 06, 2020).

171. World Health Organization. Advice on the use of masks in the context of the novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak. April 6, 2020. https://www.who.int/publications-detail/advice-on-the-use-of-masks-in-the-community-during-home-care-and-in-healthcare-settings-in-the-context-of-the-novel-coronavirus-(2019-ncov)-outbreak (Accessed on April 07, 2020).

172. Feng S, Shen C, Xia N, et al. Rational use of face masks in the COVID-19 pandemic. Lancet Respir Med 2020; 8:434.

173. Recommendation Regarding the Use of Cloth Face Coverings, Especially in Areas of Significant Community-Based Transmission https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/cloth-face-cover.html (Accessed on April 04, 2020).

174. Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Recommendations for People in U.S. Communities Exposed to a Person with Known or Suspected COVID-19, other than Health Workers or other Critical Infrastructure Workers. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/public-health-recommendations.html (Accessed on April 01, 2020).

175. Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Recommendations after Travel-Associated COVID-19 Exposure https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/risk-assessment.html (Accessed on April 01, 2020).

176. Centers for Disease Control and Prevention. Implementing Safety Practices for Critical Infrastructure Workers Who May Have Had Exposure to a Person with Suspected or Confirmed COVID-19. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/critical-workers/implementing-safety-practices.html (Accessed on April 09, 2020).

177. Pan A, Liu L, Wang C, et al. Association of Public Health Interventions With the Epidemiology of the COVID-19 Outbreak in Wuhan, China. JAMA 2020.

178. Tian H, Liu Y, Li Y, et al. An investigation of transmission control measures during the first 50 days of the COVID-19 epidemic in China. Science 2020; 368:638.

179. WHO. Considerations in adjusting public health and social measures in the context of COVID-19. Interim guidance. April 16, 2020. https://www.who.int/publications-detail/considerations-in-adjusting-public-health-and-social-measures-in-the-context-of-covid-19-interim-guidance (Accessed on May 12, 2020).

180. United States Centers for Disease Control and Prevention. Novel Coronavirus Information for Travel. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/travelers/index.html (Accessed on February 18, 2020).

181. World Health Organization. https://www.who.int/publications-detail/an-international-randomised-trial-of-candidate-vaccines-against-covid-19 (Accessed on April 22, 2020).

182. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461 (Accessed on March 23, 2020).

183. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID&term=BCG&cntry=&state=&city=&dist= (Accessed on April 09, 2020).

184. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe 2018; 23:89.

185. Moorlag SJCFM, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clin Microbiol Infect 2019; 25:1473.

186. World Health Organization. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-gu%C3%A9rin-(bcg)-vaccination-and-covid-19 (Accessed on April 13, 2020).

187. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04308668 (Accessed on March 23, 2020).

188. Mitjà O, Clotet B. Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission. Lancet Glob Health 2020; 8:e639.

189. Назарьев Н.В., Чахнашвили М.Л., Иванов Д.В. с соавт. Психосоматические расстройства после вспышки коронавирусной инфекции (клинические случаи) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2020. №3. http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2020-3/1-1.pdf

190. McIntosh K. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, clinical features, diagnosis, and prevention. https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19-epidemiology-virology-clinical-features-diagnosis-and-prevention

Просмотров: 26

+79103950541

©2020 Озонотерапия против коронавируса COVID-19.