НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (COVID-19): НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗА И ДИАГНОСТИКИ

(по материалам российских и зарубежных медицинских порталов)

А.К. Мартусевич1,2, С.П. Перетягин2

1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород

2Ассоциация российских озонотерапевтов, Нижний Новгород

Введение

В конце 2019 года был выделен новый коронавирус, который стал причиной серии случаев пневмонии в городе Ухань, провинции Хубэй, Китай. Быстрое распространение вируса привело к эпидемии в Китае, за которой последовала всемирная пандемия. В сложившейся эпидемиологической ситуации нет необходимости длительно обосновывать актуальность тщательного рассмотрения различных аспектов новой коронавирусной инфекции (COVID-19), явившейся причиной глобальной вспышки заболевания, которое было в феврале 2020 года расценено Всемирной организацией здравоохранения как «пандемия» [1]. Вирус, который вызывает COVID-19, обозначен как SARS-CoV-2, до этого он назывался 2019-nCoV.

Рис. 1. Географическое распространение новой коронавирусной инфекции (на 3 марта 2020 г.)

Информация о COVID-19 постоянно пополняется. ВОЗ и Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) были изданы временные клинические руководства [2, 3]. Распространение инфекции в мире на начало марта 2020 года представлено на рис. 1.


Результаты вирусологических исследований

Полногеномное секвенирование и филогенетический анализ указывают, что коронавирус, который вызывает COVID-19 — это β-коронавирус (рис. 2), относящийся к другой кладе того же подрода, что и вирус SARS (а также несколько коронавирусов летучих мышей). Структура области рецептор-связывающего гена очень схожа с таковой у коронавируса SARS — было показано, что вирусы используют один и тот же рецептор (ангиотензин-превращающий фермент 2 типа — АПФ-2) для проникновения в клетку [4]. В связи с этим группа Международного комитета по таксономии вирусов, занимающаяся изучением коронавирусов, предложила назвать его «SARS-CoV-2» (коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром 2 типа) [5].


Рис. 2. Наиболее известное схематическое изображение SARS-CoV-2

Другой представитель рода β-коронавирусов, вирус MERS, по-видимому, имеет более отдаленное родство с SARS-CoV-2 [6, 7]. Наибольшее сходство последовательности РНК SARS-CoV-2 отмечается с двумя коронавирусами летучих мышей, и вероятно, что именно летучие мыши явились первичным источником вируса. Пока неизвестно, передается ли вирус непосредственно от летучих мышей или путем какого-то другого механизма (например, через промежуточного хозяина) [8].

В ходе филогенетического анализа 103 штаммов SARS-CoV-2 из Китая было идентифицировано два разных серотипа SARS-CoV-2, обозначенных как тип L (около 70 % циркулирующих штаммов) и тип S (около 30 %) [9]. Тип L преобладал в первые дни эпидемии в Китае, но за пределами города Ухань соотношение штаммов изменялось. Клиническое значение этих результатов остается неясным.


Эпидемиология COVID-19

Передача между людьми

Точный механизм передачи SARS-CoV-2 от человека к человеку неизвестен. Считается, что это происходит при распространении капель секрета дыхательных путей, как при гриппе. Содержащие вирус капли попадают в окружающую среду при кашле, чихании и разговоре, а при контакте со слизистыми оболочками другого человека заражают его. Инфекция также может развиться, если человек прикасается к инфицированной поверхности, а затем трогает глаза, нос или рот. Капли, как правило, не распространяются дальше шести шагов (около двух метров) и не задерживаются в воздухе.

Вопрос о том, может ли SARS-CoV-2 передаваться только воздушным путем (посредством более мелких частиц, чем капли, которые остаются в воздухе длительный период времени и могут передаваться на значительное расстояние) в естественной среде, остается спорным. В одном письме в редакцию описывается исследование, в котором SARS-CoV-2, выращенный на культуре ткани, сохранял жизнеспособность в экспериментально сгенерированных аэрозолях в течение как минимум трех часов [16]. В некоторых исследованиях вирусная РНК была обнаружена в вентиляционных системах и образцах воздуха, взятых в палатах пациентов с COVID-19, но культуральных исследований на наличие жизнеспособного вируса не проводилось [17–19]. В других исследованиях, где применялась высокоскоростная визуализация процесса выдоха, отмечалось, что выдыхаемые капли могут переноситься в газовом облаке по горизонтальным траекториям на расстояние более шести шагов (двух метров) во время разговора, кашля или чихания [20, 21]. Однако прямая связь этих результатов с эпидемиологией COVID-19 и их клиническая значимость остаются неясными. Способность SARS-CoV-2 к воздушной передаче на дальние расстояния пока не была задокументирована [22], а в нескольких отчетах о медицинских работниках, контактировавших с пациентами с неустановленной инфекцией, заражения не произошло несмотря на отсутствие каких-либо средств защиты от вирусного аэрозоля [23, 24]. Неопределенность относительно механизмов передачи отражается в рекомендациях по использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ), которые отличаются в разных странах. Тем не менее, при выполнении процедур, сопровождающихся образованием аэрозоля, все же рекомендуются мероприятия, направленные на предотвращение именно аэрозольного пути передачи.

SARS-CoV-2 был обнаружен в образцах, полученных не только из дыхательных путей, в том числе в кале, крови и отделяемом из глаз, но роль этих сред в передаче инфекции неясна [25–29]. Так, в нескольких отчетах описывается обнаружение РНК SARS-CoV-2 в образцах стула даже после того, как вирусная РНК переставала выделяться в образцах из дыхательных путей [28, 29], а в редких случаях жизнеспособный вирус определялся при культуральном исследовании кала [26]. Фекально-оральная передача SARS-CoV-2 не была клинически описана и, согласно совместному отчету ВОЗ и Китая, не являлась значимым фактором в распространении инфекции [30].

В некоторых исследованиях выделения РНК SARS-CoV-2 в крови также сообщалось о положительных результатах [25, 26, 29, 31]. Однако вероятность передачи через кровь (например, через препараты крови или иглы) представляется маловероятной. Респираторные вирусы, как правило, не передаются через кровь, а трансфузионный путь передачи не был зарегистрирован ни для SARS-CoV-2, ни для родственных ему MERS-CoV или SARS-CoV [32]


Выделение вируса и заразный период

Интервал, в течение которого человек с COVID-19 остается заразным, не определен. По-видимому, SARS-CoV-2 может передаваться до появления клинических симптомов и во время всего периода заболевания. Следует отметить, что эти выводы основаны на данных о выявлении РНК вируса в образцах секрета дыхательных путей, однако обнаружение вирусной РНК не обязательно указывает на выделение пациентом способных к заражению вирусных частиц — вирионов.

Концентрация вирусной РНК в образцах из верхних дыхательных путей наиболее высока в период после начала проявления симптомов и снижается по мере течения заболевания [33–37]. Кроме того, в исследовании девяти пациентов с легкой формой COVID-19 ученым удалось выделить вирионы из мазков с носо- и ротоглотки, а также образцов мокроты в первые восемь дней заболевания. После этого периода выделение вирионов прекратилось, несмотря на то, что концентрация вирусной РНК оставалась высокой [35]. Другая группа исследователей построила модель инфицирования, основанную на 77 подтвержденных случаях заражения в Китае (со средней продолжительностью инкубационного периода 5,8 суток). По результатам изучения данной модели с учетом инкубационного периода были сделаны следующие выводы: заразный период начинался за 2,3 дня до первых проявлений, заразность достигала пика за 0,7 дней до первых проявлений, после чего постепенно снижалась в течение 7 дней. Ограничения модели состояли в том, что большинство из этих пациентов были изолированы вскоре после начала клинических проявлений, что снизило риск дальнейшей передачи инфекции независимо от истинной заразности [36]. Эти выводы подкрепляют мнение о том, что пациенты могут быть более заразными на ранних стадиях заболевания, но для подтверждения этой гипотезы необходимо больше данных.

Тем не менее, была описана передача SARS-CoV-2 от бессимптомных носителей и пациентов в инкубационном периоде [38–42]. Биологическое обоснование дает исследование вспышки SARS-CoV-2 в учреждении длительного ухода, в ходе которого способные к заражению вирионы были выделены из положительных на РНК образцов, полученных от пациентов не ранее чем за 6 дней до начала клинических проявлений [43]. Однако, частота передачи от бессимптомных носителей или пациентов в инкубационном периоде и ее значение в распространении пандемии остаются неясными. В анализе 157 случаев COVID-19 в Сингапуре, передача во время инкубационного периода привела к 6,4 % случаям заболевания. Контакт происходил за один-три дня до развития симптомов [44]. Широкомасштабный серологический скрининг может помочь лучше понять масштабы бессимптомного носительства и дать информацию для эпидемиологического анализа. Разнообразные серологические тест-системы на SARS-CoV-2 находятся в разработке, а некоторые из них уже получили от FDA США разрешение на применение в случае чрезвычайной ситуации [45, 46].

По-прежнему неизвестно, как долго человек остается заразным. Продолжительность выделения вирусной РНК также является вариабельной, при этом диапазон достаточно широк и может зависеть от тяжести заболевания [29,35,47–49]. В одном из исследований с участием 21 пациента с легкой формой заболевания (без гипоксии), у 90 % тесты на вирусную РНК в мазках из носоглотки были отрицательными спустя 10 дней от появления симптомов. У пациентов с более тяжелыми формами заболевания тесты оставались положительным дольше [47]. Напротив, в другом исследовании у 56 пациентов с легкой и среднетяжелой формами заболевания (ни один не нуждался в интенсивной терапии), средняя продолжительность выделения вирусной РНК в образцах, взятых из носо- или ротоглотки составляла 24 часа, а наибольшая длительность составила 42 дня [50]. Однако, как упоминалось выше, обнаружение вирусной РНК не всегда коррелирует с выделением способных к инфицированию вирионов. Вероятно, существует некое пороговое значение концентрации вирусной РНК, ниже которого способность к заражению маловероятна. В исследовании девяти пациентов с легкой формой COVID-19, которое описывается выше, способный к заражению вирус не выделялся из дыхательных путей в тех случаях, когда концентрация вирусной РНК составляла < 10^6 копий/мл [35]. Согласно информации CDC, в тех случаях, когда после клинического выздоровления в мазках сохраняется вирусная РНК, в течение трех дней ее концентрация падает ниже того уровня, при котором можно выделить способный к репликации вирус. Кроме того, выделение способного к инфицированию вируса из образцов с верхних дыхательных путей спустя более девяти дней течения заболевания еще не было задокументировано [51].


Оценка риска контакта с животными

SARS-CoV-2 изначально передался людям от животного-хозяина, но постоянство риска передачи при контакте с животными остается неизвестным. Нет данных о том, что животные (в том числе домашние) являются основным источником инфекции для людей.

Инфекция SARS-CoV-2 была описана у животных как в природных, так и в экспериментальных условиях. Встречались редкие сообщения о животных, инфицированных SARS-CoV-2 (в т. ч. бессимптомное течение у собак и симптомы инфекции у кошек) в процессе близких контактов с людьми, заболевшими COVID-19 [63]. Риск заражения может варьироваться в зависимости от вида. В одном исследовании ученые оценили риск инфицирования животных после интраназальной инокуляции вируса — репликация SARS-CoV-2 эффективнее происходила у хорьков и кошек. Репликация вируса также отмечалась у собак, но они оказались менее восприимчивы к инфекции в данном эксперименте [64]. Свиньи и птицы не были подвержены инфицированию.

Учитывая неопределенность в отношении риска передачи и предрасположенности некоторых животных к инфицированию SARS-CoV-2, CDC рекомендует ограничивать контакт домашних животных с другими животными или людьми за пределами семьи, а также стараться избегать контакта людей, у которых предполагается или подтвержден COVID-19, с домашними животными, так же как и с другими членами семьи в течение всего периода самоизоляции. Не было сообщений о том, что SARS-CoV-2 передается от животных к людям.


Влияние COVID-19 на иммунную систему

У зараженных индуцируется выработка антител к вирусу. Предварительные данные свидетельствуют о том, что некоторые из этих антител являются защитными, но это еще предстоит окончательно установить. Более того, неизвестно, имеется ли у всех инфицированных пациентов защитный иммунный ответ, и как долго он сохраняется.

Постепенно появляются данные о формировании защитного иммунного ответа после COVID-19 [34,35,65]. В серии случаев, оценивающих активность плазмы реконвалесцентов в лечении COVID-19, была выявлена нейтрализующая активность плазмы у выздоровевших пациентов, которая, по-видимому, передавалась и реципиентам после трансфузии плазмы [65]. Схожим образом в другом исследовании у 23 пациентов, выздоровевших от COVID-19, при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) были обнаружены антитела к рецептор-связывающему домену шиповидного белка и белку нуклеокапсида, что в большинстве случаев происходило на 14 день от начала развития симптомов. Титры антител коррелировали с нейтрализующей активностью [34]. В одном предварительном исследовании сообщалось, что у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2, после выздоровления и повторного заражения инфекция не развивалась [66]. Тем не менее это исследование не было опубликовано в рецензируемом журнале, а потому необходимо дополнительное подтверждение этой теории.

В некоторых исследованиях сообщалось о положительных тестах ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 у пациентов с лабораторно-подтвержденным COVID-19 после клинического улучшения и отрицательных результатов в двух последовательных тестах [67,68]. Однако эти положительные тесты были получены вскоре после отрицательных, что не было связано с ухудшением клинической симптоматики и могло не свидетельствовать о наличии способного к заражению вируса, а также, вероятно, не отражало развитие реинфекции.

Как указано выше, FDA предоставило разрешение на использование тестов, которые качественно идентифицируют антитела против SARS-CoV-2 в сыворотке или плазме, в случае чрезвычайной ситуации [46]. Если данные подтвердят, что присутствие этих антител отражает защитный иммунный ответ, серологический скрининг станет важным инструментом для понимания популяционного иммунитета и выявления индивидов с низким риском повторной инфекции.


Клинические признаки

Инкубационный период

Считается, что инкубационный период COVID-19 составляет около 14 дней с момента контакта, но в большинстве случаев развитие инфекции происходит через 4–5 дней после контакта [69–71].

В исследовании 1099 пациентов с подтвержденным COVID-19 медиана инкубационного периода составила четыре дня (с интервалом от двух до семи дней) [70].

В одном из исследований на основании данных из 181 открыто опубликованных отчетов о подтвержденных случаях в Китае с установленным контактом была составлена модель, которая показала, что симптомы развивались у 2,5 % инфицированных спустя 2,2 дня и у 97,5 % спустя 11,5 дней [72]. Средний инкубационный период в этом исследовании составил 5,1 дней.


Степени тяжести заболевания и показатели летальности

Спектр проявления симптомов инфекции варьируется от легкой степени до развития критических состояний, но в большинстве случаев она протекает не тяжело [52,71,73–77]. В частности, в докладе Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний, который включал около 44 500 подтвержденных случаев инфекции с различной степенью тяжести заболевания [78], были представлены следующие данные:

· легкая степени тяжести (без или с пневмонией легкой формы) была зарегистрирована в 81 % случаев;

· тяжелая степень тяжести (с одышкой, гипоксией или повреждением легких > 50 % по данным визуализации спустя 24 и 48 часов) отмечалась в 14 % случаев;

· критическая степень (с дыхательной недостаточностью, шоком или полиорганной недостаточностью) отмечалась в 5 % случаев;

· общий коэффициент летальности составил 2,3 %; о смертности в группах пациентов, состояние которых не было критическим, не сообщалось.

Среди госпитализированных пациентов доля критических или смертельных случаев заболевания оказалась выше [79,80]. В исследовании, включавшем 2634 пациента, госпитализированных с COVID-19 в штате Нью-Йорк, 14 % наблюдались в отделении интенсивной терапии и в 12 % случаев было потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а летальность среди тех, кто находился на ИВЛ, составила 88 % [79]. Однако анализ ограничился данными о пациентах с резким ухудшением состояния или погибших во время госпитализации, а такие пациенты составили менее половины от общего числа госпитализированных с COVID-19. Таким образом, соотношение критически больных пациентов и ассоциированного уровня летальности может не соответствовать таковому во всей популяции госпитализированных пациентов.

Доля тяжелых или летальных случаев инфекции также варьируется в зависимости от региона проживания. По данным совместной миссии по сбору фактов, проводимой ВОЗ и Китаем, уровень летальности варьировался от 5,8 % в городе Ухань до 0,7 % во всем остальном Китае [30]. Модельное исследование показало, что скорректированный коэффициент летальности в Китае составил 1,4 % [81]. Большинство смертельных случаев выявлено в группе пациентов пожилого возраста и имеющих сопутствующие заболевания [48,78]. В Италии 12 % от всех установленных случаев COVID-19 и 16 % от всех госпитализированных пациентов нуждались в госпитализации в отделение интенсивной терапии; расчетный уровень летальности в середине марта составил 7,2 % [82,83]. В Южной Корее в середине марта, уровень летальности, напротив, оценивался в 0,9 % [84]. Это может быть связано с определенной демографией инфекции. В Италии средний возраст инфицированных пациентов составил 64 года, тогда как в Корее средний возраст составлял 40 лет (см. «Влияние возраста» ниже).


Факторы риска тяжелого течения заболевания

Тяжелая форма заболевания может развиться у здоровых людей любого возраста, но чаще всего у пациентов преклонного возраста или коморбидных пациентов. Связь с возрастом обсуждается в другом разделе (см. «Влияние возраста» ниже).

К сопутствующим заболеваниям и другим состояниям, которые ассоциированы с развитием тяжелой формы коронавирусной инфекции и летального исхода относятся [48,78,85–88]:

· возраст >65 лет

· предшествующие заболевания легких

· хроническая патология почек

· сахарный диабет

· наличие гипертензии

· присутствие кардиоваскулярной патологии

· ожирение (ИМТ ≥30)

· применение биологической терапии (в частности, TNF ингибиторы, ингибиторы интерлейкинов, анти-В-клеточные агенты) ¶

· трансплантации или иммуносупрессия в анамнезе ¶

· СПИД, количество CD4+-клеток <200 ед./мкл или неизвестное¶

К потенциальным факторам риска тяжелой формы заболевания CDC также относит иммунодефицитные состояния и заболевания печени [90], хотя конкретные данные относительно рисков, связанных с этими состояниями, ограничены.

В подгруппе из 355 пациентов, погибших от COVID-19 в Италии, среднее число ранее выявленных сопутствующих заболеваний составляло 2,7, и лиш